Naslov (srp)

Uloga galektina-3 u razvoju steatohepatitisa i fibroze jetre u eksperimentalnom modelu gojaznosti

Autor

Jeftić, Ilija D., 1982-

Doprinosi

Pejnović, Nada
Lukić, Miodrag L., 1941-
Arsenijević, Nebojša, 1958-
Đukić, Aleksandar, 1967-
Živanović-Simonović, Snežana, 1960-

Opis (srp)

Nealkoholna masna bolest jetre (NAFLD) obuhvata različit spektar bolesti, od jednostavne steatoze koja predstavlja akumulaciju masti u jetri, preko nealkoholnog steatohepatitisa (NASH), pa do ciroze i mogućeg nastanka hepatocelularnog karcinoma i usko je povezana sa gojaznošću i šećernom bolešću tip 2. Galektin-3 je multifunkcionalni β-galaktozid-vezujući lektin eksprimiran u različitim ćelijama, kako imunskog sistema tako i ćelijama drugih tkiva i organa. U zavisnosti od lokalizacije i bolesti može ispoljiti kako proinflamatorne, tako i antiinflamatorne karakteristike. Uloga galektina-3 u razvoju masne bolesti jetre indukovane gojaznošću nije do kraja objašnjena. U cilju ispitivanja uloge galektina-3 u razvoju NASH-a i fibroze jetre, galektin-3 deficijentni (LGALS3-/-) i miševi divljeg soja na C57Bl/6 podlozi (LGALS3+/+), stavljeni su na ishranu sa visokim sadržajem masti (60% kcal od masti) ili standardnu ishranu (10% kcal od masti) u trajanju od 12 odnosno 24 nedelje. Delecija gena za galektin-3 ubrzava nastanak gojaznosti indukovane dugotrajnom ishranom sa visokim sadržajem masti i praćena je izraženijom masnom infiltracijom u jetri. Izraženija steatoza u jetri praćena je većom ekspresijom gena uključenih u transport i metabolizam masti PPAR-γ, CD36 i FAS-a. Suprotno, galektin-3 pozitivni miševi su imali veće hepatocelularno oštećenje, inflamaciju i fibrozu koja je bila praćena većim brojem zrelih dendritičnih ćelija, proinflamatornih CD11b+Ly6Chi monocitno/makrofagnih ćelija u jetri, perifernoj krvi i kostnoj srži, kao i većom ekspresijom CCL2, F4/80, CD11c, TLR4, CD14, NLRP3 inflamazoma, IL-1β i komponenti NADPH-oksidaznog sistema u jetri. Uprkos izraženijoj steatozi, gojazni galektin-3 deficijentni miševi nisu razvili fibrozni NASH. Dodatno, veće hepatocelularno oštećenje gojaznih galektin-3 pozitivnih miševa praćeno je većom ekspresijom IL-33 u hepatocitima, kao i većom zastupljenošću mijeloidnih CD11b+IL-13+ ćelija i većom ekspresijom gena za IL-33, ST2 i IL-13 u jetri u poređenju sa LGALS3-/- miševima. Peritonealni makrofagi galektin-3 deficijentnih miševa u odgovoru na stimulaciju IL-33 in vitro eksprimiraju manje ST2 i produkuju manje IL-13. Manji stepen fibroze jetre u galektin-3 deficijentnih miševa praćen je manjom ekspresijom ST2 kao i manjom produkcijom IL-13 u CD11b+ makrofagama nakon aplikacije rekombinantnog IL-33 in vivo. Zaključak sprovedene studije je da galektin-3 igra veoma važnu regulatornu ulogu u IL-33/ST2/IL-13 zavisnoj fibrozi jetre.

Opis (srp)

Beleška o autoru. Prilozi. Umnoženo za odbranu. Univerzitet u Kragujevcu, Fakultet medicinskih nauka, 20151021, dr medicinskih nauka, Imunologija. Bibliografija: listovi 133-167. Izvod ; Abstract. Datum odbrane: 21.10.2015. null

Opis (eng)

Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) which encompasses simple steatosis, nonalcoholic steatohepatitis (NASH), cirrhosis, and possibly liver carcinoma is strongly associated with obesity and type 2 diabetes mellitus. Galectin-3 is a multifunctional β-galactoside–binding lectin expressed by a variety of cell types, exerts both pro- and anti-inflammatory roles depending on localisation and disease condition.The importance of Galectin-3 in obesity-associated liver pathology is incompletely defined. In order to dissect the role of Gal-3 in fibrotic nonalcoholic steatohepatitis (NASH), Gal-3-deficient (LGALS3-/-) and wild-type (LGALS3+/+) C57Bl/6 mice were placed on obesogenic high-fat diet (HFD, 60% kcal fat) or standard chow diet for 12 and 24 weeks. Compared to WT mice, HFD-fed LGALS3-/- mice developed, in addition to increased visceral adiposity and diabetes, marked liver steatosis. Liver steatosis was accompanied with higher expression of hepatic PPAR-γ, CD36 and FAS. However, as opposed to LGALS3-/- mice, hepatocellular damage, inflammation and fibrosis were more extensive in WT mice which had elevated number of mature myeloid dendritic cells, proinflammatory CD11b+Ly6Chi monocytes/macrophages in liver, peripheral blood and bone marrow, and increased hepatic CCL2, F4/80, CD11c, TLR4, CD14, NLRP3 inflammasome, IL-1β and NADPH-oxidase enzymes mRNA expression. Thus, obesity-driven greater steatosis was uncoupled with attenuated fibrotic NASH in Gal-3 deficient mice. HFD-fed WT mice had higher number of hepatocytes that strongly expressed IL-33 and hepatic CD11b+IL-13+ cells, increased levels of IL-33 and IL-13 and upregulated IL-33, ST2 and IL-13 mRNA in liver compared to LGALS3-/- mice. IL-33 failed to induce ST2 upregulation and IL-13 production by LGALS3-/- peritoneal macrophages in vitro. In vivo administration of IL-33 enhanced liver fibrosis in HFD-fed mice in both genotypes, albeit to a significantly lower extent in LGALS3-/- mice which was associated with less numerous hepatic IL-13 expressing CD11b+ cells. The present study provides evidence of a novel role for Gal-3 in regulating IL-33/ST2/IL-13 dependent liver fibrosis.

Jezik

srpski

Datum

2015

Licenca

Ovo delo je licencirano pod uslovima licence
Creative Commons CC BY 2.0 AT - Creative Commons Autorstvo 2.0 Austria License.

CC BY 2.0 AT

http://creativecommons.org/licenses/by/2.0/at/